本博客文章是我们系列文章中的第二篇，该系列探讨了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于 2025 年 12 月 23 日就赛诺菲（Sanofi）用于治疗非复发型继发进展型多发性硬化（non-relapsing secondary progressive multiple sclerosis，nrSP-MS）的 Tolebrutinib，以及于 2025 年 12 月 30 日就 Corcept Therapeutics 用于治疗库欣综合征的 Relacorilant 所发出的完整回复函（CRL）。这两种药物均被收录在科睿唯安《2026 年最值得关注的药物预测》报告中，而上述决定是在该报告定稿后做出的。
Tolebrutinib 是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，针对该药物的 CRL 主要围绕四个关键问题：(1) 重度（包括致命）药物诱导的肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的严重风险，(2) 疾病亚群获益的不确定性，(3) 减缓独立于复发活动的残疾进展效果的证据不足，以及(4) 未能确定具有有利获益-风险特征的研究人群。
FDA 将肝毒性风险描述为“对于一般的药物开发项目，特别是对于复发型多发性硬化（MS）疗法而言，风险巨大且异常高”。在大约 2,700 例受试者中，有 6 例符合 Hy 氏法则标准，其中1例在需要进行肝移植后死亡。该机构对赛诺菲提议的 REMS 中监测计划的充分性表示担忧，并指出“与 Tolebrutinib 相关的致命性 DILI 风险似乎是 BTK 抑制剂类别中最高的风险之一”。
临床背景
鉴于 Tolebrutinib 展现出的优异临床性能，此次 CRL 带来的冲击形成了巨大的反差。在 3 期 HERCULES 试验中，Tolebrutinib 与安慰剂相比，将 6 个月确认的残疾进展发生时间延迟了 31%，从而达到了其主要终点，使其成为首个在 nrSP-MS 中成功证明能显著减缓残疾进展的药物，这是一项重要的临床成就。
然而，该药物更广泛的开发计划揭示了其复杂性。2024 年 9 月，Tolebrutinib 治疗 MS 的三项 3 期试验中，有两项的结果未达到其主要终点。最近，针对原发进展型 MS 的 PERSEUS 试验也未达到其主要终点，导致赛诺菲停止了该适应症的开发。这些喜忧参半的结果，加上早期引发 2022 年部分临床研究搁置的肝脏安全性担忧，共同造成了一个充满挑战的监管环境。
市场影响
科睿唯安分析师曾预测，如果该药物获批，到 2031 年其在 G7 市场的销售峰值将达到 14 亿美元，一些估计表明仅在美国的市场机会就可达 30 亿至 35 亿美元。该药物曾被定位为 nrSP-MS 领域的“参比药物”或潜在的“临床标准治疗”，而该适应症几乎没有已获批的疗法。
在 FDA 延迟审批和 PERSEUS 试验失败的双重公告发布后，赛诺菲的股价下跌了 6%。该公司目前正在评估一项与其 37 亿美元收购 Principia Biopharma 相关的潜在资产减值，赛诺菲正是通过这次 2021 年的收购获得了 Tolebrutinib。
对患者和临床的影响
与存在多种有效疗法的复发型 MS 不同，nrSP-MS 的治疗选择有限。该疾病的特征是进行性残疾累积，而没有定义其他 MS 形式的阵发性复发，这使其治疗极为棘手。
FDA 要求提供扩大准入方案，这表明该机构认识到了这一未满足的需求。正如 Jefferies 分析师指出的，“FDA 要求提供扩大准入计划，表明该机构目前对风险/获益感到满意”，这预示着潜在的前进途径。如果获批，该药物将成为第一个拥有专门针对 nrSP-MS 适应症标签的药物。
科睿唯安如何帮助应对监管挫折
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- 审评先例深度剖析：该平台包含自 2000 年以来的 FDA 咨询委员会（AdComm）会议记录以及来自超过 28.5 万份文件和 7,000 份报告的专家分析，有助于准确了解其他公司如何成功解决类似的安全问题。向 AI Assistant 提出的查询可以包括“向我展示因肝脏安全问题收到 CRL 后获批的肝脏毒性药物”或“比较成功管理严重 DILI 风险的风险评估和减低策略（REMS）”。
- 监管策略统筹：AI Assistant 可以检索相关文件，综合不同司法管辖区的监管要求，并生成具执行力的洞察。这有助于快速综合 FDA、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）、日本药品和医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）等机构对管理肝脏毒性风险的监管期望。
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- 患者亚群识别：患者细分功能可以帮助识别基线肝脏风险较低的 nrSP-MS 患者亚组，例如，没有代谢性合并症、饮酒史或同时使用肝脏毒性药物的患者。
- 背景下的比较有效性：对 MS 人群真实世界有效性结局的分析，有助于建立论据，证明 Tolebrutinib 的疗效获益足以支持在经适当选择的患者中进行谨慎的风险管理。
- 监测策略验证：该平台可以评价真实世界的肝脏监测实践，以支持制定强化的 REMS 策略。真实世界数据可以帮助验证赛诺菲所采用的强化监测方案的有效性。
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- 针对亚群的方案设计：如果赛诺菲寻求在较低风险的亚群中获得特定适应症批准，他们可以获得针对 MS 患者亚组的临床试验进展、竞争对手策略和方案设计优化的见解。
在本系列的下一篇文章《Relacorilant：当证据满足既定证据标准时》中，我们将探讨 Corcept Therapeutics的Relacorilant（2026 年最值得关注的药物预测中的另一款药物）在年底收到的 CRL 所带来的影响，以及如何利用科睿唯安的情报寻找破局之道。
了解更多关于《2026 年最值得关注的药物预测》的信息，您还可以阅读科睿唯安如何使用 AI 工具来赋能其客户更快地做出更好的决策。
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