【仿制药行业动态】
2019年4-5月

科睿唯安
生命科学与制药

第一部分:欧洲药品第15届法务会议报道(节选)

除美国市场以外,欧洲市场也是中国企业传统关注的重点市场。欧盟市场约 40% 的制剂来自于海外,约80% 的API 来自于欧盟境外(来源:EMA),这也可以解释为什么中国制药企业“出海”业务通常先从欧洲市场拓展开始。在2019年3月欧洲药品第15届法务会议集中讨论了制药行业热点话题,尤其关注仿制药和生物类似药行业在知识产权(IP)面临的主要挑战。

科睿唯安Newport PremiumTM编辑团队参加了此次会议并对会议内容、信息和专家意见做了收集、整理以及报道。近期,我们听到越来越多儿科药、孤儿药选题立项的声音,有积极的也有消极的。本文节选自会议专题报道,与大家分享各方行业专家在欧洲儿科药和孤儿药激励机制上的意见和评论,以便大家提前洞悉行业趋势和市场变化。

制药行业激励机制评论

在荷兰担任欧盟轮值主席国期间,受荷兰卫生部委托,哥本哈根大学的Sven Bostyn先生对药品专利和法规激励机制进行评论,激励机制的目的是激励或奖励创新。主要激励机制有专利补充保护证书(SPC)、儿科药延期、市场和数据独占期、孤儿药认证选定、降低审评程序费用和各种赋税优惠体系等。

其中,对SPC的相关讨论较多。他认为SPC法规的初衷是为创新者提供奖励,体系简单,但由于法规措辞可能产生多种不同的解读,随着时间的推移,这个体系日趋复杂,甚至已有多起向欧盟法院(CJEU)提起的相关诉讼。这在很大程度上导致了当前令人不满的局面,CJEU已经提出了至少7种部分互相矛盾的“基本专利保护产品”定义(SPC法规第3(a)条)。Neurim案件及其后续判决也出现了这类问题,应该何时为第二种医疗用途授予SPC,又是否值得这样做都是我们关注的问题。

类似地,在申请人对上市许可(MA)对应的创新产品无贡献的情况下,利用无关第三方MA、针对权利要求宽泛的专利申请,SPC这种做法是否仍然处于SPC体系的合理范围内。总之,SPC通常对R&D能够起到激励作用,但由于SPC的授予并不是基于治疗价值或解决未满足的需求等方面的考量,所以不一定能够有针对性地对R&D进行恰当激励。

对于SPC的儿科药延期,儿科药委员会在提交给欧盟委员会的十年报告中称,自法规生效起(截止至2015年12月31日),已有49个新药品种的儿科研究计划获得批准,并由集中申报程序获得儿科用药的许可,另外,法规还与下列成果相关:已获批药物中新增64种(集中申报程序)儿科适应症,新增13种可用于儿科的药物剂型。但是,对于已获得儿科药延期的专利相关产品而言,自儿科药延期体系出台以来,只有极少数儿科药真正走向市场。因此,这一激励机制是否已经达到为儿科患者提供药品的目的,还是只能简单地延长6个月的专利独占期(或延长两年的市场独占期),而对社会毫无意义呢?这仍然是值得思考的问题。荷兰卫生、福利和体育部的Marcel van Raaij提出,可能引起争议的是,在产品受保护生命周期结束后加上SPC延期能否有效地激励尽早研发出儿科新药或新适应症。

最大的关注点在于孤儿药选定及其市场保护期的利用。就其本身而言,并不存在问题;但是,有证据表明,制药企业越来越多地采取适应症堆叠策略,以期被指定为孤儿药,并为同一产品多次延长市场独占期。

例如,Soliris(依库珠单抗)在美国的标价约为每位患者每年40万美元,已获得治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的孤儿药市场独占权,该药品拥有10年的市场独占期另加两年的儿科药市场独占期,独占期将于2019年6月22日失效。此后,该药物又获得治疗溶血性尿毒综合征的孤儿药市场独占权,这一独占期加上10+2年的市场独占期和孤儿药独占期,失效日为2023年11月29日,而随后用于治疗重症肌无力的独占期将于2027年8月17日失效。尽管最早2019年6月竞争者即可进入市场,但会出现说明书内容有限和适应症分拆等困难。

更严重的是,在保护期内竞争者必须经过原研厂商允许,方可针对该适应症推出类似产品,这种限制可能引起原研厂商的权利滥用,尤其是在激励系统最大化的情况下。例如诺华的格列卫(伊马替尼),2001年11月7日,欧盟委员会为诺华的格列卫授予MA,批准用于干扰素疗法失败后的处于慢性、加速或急变期粒细胞白血病(CML)成人患者的治疗。2007年11月19日,欧盟委员会决定授予诺华(且已获得格列卫MA持有人诺华的许可)的Tasigna(尼罗替尼)上市许可,批准其用于处于慢性和加速期、对前期格列卫治疗耐药或不耐受的成年CML患者的治疗。后经SJEU证实,梯瓦(Teva)挑战后,诺华又获批的孤儿药尼罗替尼获得单独的孤儿药市场独占权。然后,诺华撤回伊马替尼的孤儿药状态,为Tasigna申请儿科药SPC延期并保持独立孤儿药状态,享受独立市场独占期,从而在更长一段时期内阻止类似竞争产品上市。迈兰(Mylan)的George Moore先生认为,应该建立法规激励的挑战机制,不仅针对IP相关激励机制,而且接受挑战并形成决议的过程应该越来越透明。

总体结论为,对于以鼓励创新和提高药品可及性为目的的诸多工具(如儿科药延期和孤儿药市场独占期),应该考虑是否已经实现上述目标并同时导致价格提高且竞争减少。如Marcel van Raaij的评论,“奖励太多而惩罚太少”。Marcel van Raaij和Ellen’t Hoen(药品法规政策)认为,尽管当今的市场已发生很大变化,尤其是在IP法规和实践方面,整个体系却仍然是基于上世纪90年代的市场状况建立的。更深层次的关注点在于,随着个性化药物和适应症的进一步细分,由于患者人群按照不同基因突变等因素进一步细分,未来将出现更多的孤儿药。立法者出于好意,期望能建立多种形式的新激励机制,但这些机制实际上并没有发挥其预期的作用。

 

第二部分:美国简化新药申请(ANDA)与505(b)(2)进展

2019年4-5月,美国FDA共批准217份ANDA,其中获得暂时性批准的药物有16个。杭州中美华东制药与东阳光药分别有1个产品获得暂时批准。根据暂时性批准的情况,可以预见未来仿制药市场竞争的惨烈程度。从另一角度来看,对于关注度较高或者说热门的首仿产品,也意味着这些产品通常被看好或者是“大品种”。

同时,2019年1-5月ANDA批准数量已占到2018年全年批准量的60%,不出意外的话,2019年美国ANDA批准数量还将创新高;当然,这也意味着未来美国仿制药市场的竞争程度更加白热化,加之逐渐升级的贸易关税问题,美国市场可能会更加艰难。

2019年4-5月FDA暂时性批准药物清单

商品名 申请人 活性成分 剂型 批准日期
MIRABEGRON 25MG, 50MG Zydus Healthcare (USA) LLC Mirabegron

米拉贝隆

缓释片 2019-04-01
PANTOPRAZOLE SODIUM Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd

杭州中美华东制药

pantoprazole sodium

泮托拉唑钠

2019-04-01
BETAMETHASONE DIPROPIONATE, 0.05% L Perrigo Company betamethasone dipropionate

二丙酸倍他米松

喷雾剂 2019-04-02
FINGOLIMOD HCL EQ. 0.5MG BASE HEC Pharm Group

东阳光药

fingolimod hydrochloride

盐酸芬戈莫德

胶囊剂 2019-04-02
BORTEZOMIB Shilpa Medicare Ltd Bortezomib

硼替佐米

2019-04-05
LACOSAMIDE 50MG, 100MG, 150MG, 200MG Zydus Healthcare (USA) LLC Lacosamide

拉科酰胺

片剂 2019-04-05
TOFACITINIB CITRATE 5MG Zydus Healthcare (USA) LLC tofacitinib citrate

枸橼酸托法替尼

片剂 2019-04-05
ICATIBANT Teva Pharmaceuticals USA icatibant acetate

醋酸艾替班特

2019-04-08
LURASIDONE HCL 20MG, 40MG, 60MG, 80MG Emcure Pharmaceuticals USA Inc lurasidone hydrochloride

盐酸鲁拉西酮

片剂 2019-04-10
FINGOLIMOD HCL EQ. 0.5MG BASE Ezra Ventures LLC fingolimod hydrochloride

盐酸芬戈莫德

胶囊剂 2019-04-18

 

商品名 申请人 活性成分 剂型 批准日期
FINGOLIMOD 0.5MG Accord Healthcare Inc fingolimod hydrochloride

盐酸芬戈莫德

胶囊剂 2019-04-19
ZOLEDRONIC ACID Gland Pharma Limited zoledronic acid

唑来膦酸

2019-04-19
CETIRIZINE HYDROCHLORIDE; PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE Unichem Pharmaceuticals USA Inc cetirizine hydrochloride|pseudoephedrine hydrochloride

盐酸西替利嗪/盐酸伪麻黄碱

2019-04-26
BOSUTINIB 100MG, 500MG Sun Pharmaceutical Inc bosutinib monohydrate

博舒替尼一水化合物

片剂 2019-04-30
FOSAPREPITANT DIMEGLUMINE Lupin Ltd fosaprepitant dimeglumine

福沙吡坦二甲葡胺

2019-05-06
DIMETHYL FUMARATE 120MG, 240MG Sun Pharmaceutical Inc dimethyl fumarate

富马酸二甲酯

缓释胶囊 2019-05-20

数据来源:科睿唯安Newport PremiumTM

在4+7集采招标后,越来越多的中国药企开始更多思考未满足的临床需求以及产品本身价值,改良剂型成为众多企业关注的方向之一。

2019年4-5月美国FDA仅批准了费森尤斯美国(Fresenius USA Inc)按505(b)(2)新增规格申报的左甲状腺素钠口服溶液(规格:100MCG/5ML (20MCG/ML)、200MCG/5ML (40MCG/ML)和500MCG/5ML (100MCG/ML))。左甲状腺素钠适用于甲状腺激素缺乏的替代治疗,其上市剂型较多,包括片剂、胶囊、注射液、粉针和口服液。

另外,在FDA已递交但尚未批准的505(b)(2)的药品还有26个,以注射剂为主,具体信息如下表。希望通过此类信息能给您带来一些启发。

商品名 申请人 活性成分 剂型
ACETAMINOPHEN B Braun Medical Inc Acetaminophen

对乙酰氨基酚

注射剂
ACETAMINOPHEN Agila Specialties Acetaminophen

对乙酰氨基酚

注射剂
ACETAMINOPHEN 10MG/ML Altan Pharma Limited Acetaminophen

对乙酰氨基酚

输液
ACETAMINOPHEN 10MG/ML InnoPharma Acetaminophen

对乙酰氨基酚

注射剂

 

商品名 申请人 活性成分 剂型
BENDAMUSTINE 100MG/4ML Slayback Pharma bendamustine hydrochloride

盐酸苯达莫司汀

注射剂
BORTEZOMIB 2.5MG/ML Actavis Inc bortezomib硼替佐米 注射剂
CABAZITAXEL 45MG/4.5 ML, 60MG/6ML Sandoz Inc cabazitaxel卡巴他赛 注射剂
CABAZITAXEL 60MG/3ML Fresenius Kabi cabazitaxel卡巴他赛 注射剂
DOXYCYCLINE 40MG Reddy-Cheminor Inc doxycycline多西环素 胶囊
DOXYCYCLINE 40MG Sun Pharmaceutical Inc doxycycline多西环素 片剂
EPINEPHRINE 1MG/10ML Hospira Inc epinephrine肾上腺素 注射剂
EPINEPHRINE 1MG/10ML International Medication Systems Ltd epinephrine肾上腺素 注射剂
FULVESTRANT Teva Pharmaceutical Industries Ltd fulvestrant氟维司群 注射剂
INSULIN GLARGINE 3ML CARTRIDGES, 100 UNITS/ML Eli Lilly and Company insulin glargine甘精胰岛素 注射剂
INSULIN GLARGINE, 100 UNITS/ML Mylan Pharmaceuticals Inc insulin glargine甘精胰岛素 注射剂
OXYCODONE HCL Intellipharmaceutics Corp oxycodone hydrochloride                  盐酸羟可待酮 缓释片
PACLITAXEL 100MG/VIAL HBT Labs paclitaxel紫杉醇 混悬注射液
PALONOSETRON HCL Actavis Inc palonosetron hydrochloride      盐酸帕拉诺司琼 静脉输液
PEMETREXED DISODIUM Teva Pharmaceutical Industries Ltd pemetrexed disodium                 培美曲塞二钠 注射剂
PEMETREXED DISODIUM 100MG/VIAL, 500MG/VIAL, 1G/VIAL Reddy-Cheminor Inc pemetrexed disodium                培美曲塞二钠 注射剂
PEMETREXED DISODIUM 100MG/VIAL, 500MG/VIAL, 1G/VIAL Hospira Inc pemetrexed disodium                     培美曲塞二钠 注射剂
PEMETREXED DISODIUM 25MG/ML, 500MG VIAL Eagle Pharmaceuticals Inc pemetrexed disodium                    培美曲塞二钠 注射剂
PROPOFOL 10MG/ML BioQ Pharma propofol异丙酚 注射剂
ROMIDEPSIN Teva Pharmaceuticals USA romidepsin罗米地辛 注射剂
SUCROFERRIC OXYHYDROXIDE, 500MG Teva Pharmaceuticals USA sucroferric oxyhydroxide

氢氧化糖铁

咀嚼片
TIGECYCLINE 50MG Mylan Pharmaceuticals Inc tigecycline替加环素 输液

数据来源:科睿唯安Newport PremiumTM,2019-06-04

 

第三部分:生物类似药(aBLA)申请和批准情况

目前,全球范围内共有 454个生物类似药获得批准或上市(数据来源:Cortellis Competitive Intelligence,2019-06-04)。2020年1月1日后,197个生物药在中国首个专利将到期(数据来源:Newport PremiumTM,2019-06-04),中国将成为生物药研发大国,各大制药企业积极布局生物创新药和类似药,可以预期未来中国生物类似药也将面临群雄逐鹿的局面以及对于产能、生产成本控制、市场价格的挑战。

 

以上内容节选自:

科睿唯安【仿制药行业动态】2019年4-5月。

点击这里,获取下载报告全文。